1．观察性研究：

      大量观察性研究已经证实，HHcy与缺血性卒中发生风险呈正相关。一项对12篇前瞻性和18篇回顾性观察试验进行的Meta分析发现，校正已知的常见危险因素和回归稀释偏倚后，Hcy水平每降低25%，卒中风险降低19%(5%～31%)。另一项Meta分析发现Hcy每增加5 μmol/L，卒中风险增加59%(29%～96%)，每减少3 μmol/L，卒中风险降低24%(15%～33%)。最新研究提示，Hcy水平升高(Hcy≥19.95 μmol/L)与静脉溶栓(tPA)治疗后的急性缺血性脑卒中患者的不良结局有明显相关性。

       2．Hcy与缺血性卒中一级预防：

      补充B族维生素可降低血浆Hcy，但对临床心脑血管疾病终点事件的影响结果不一。美国心脏协会/美国卒中协会卒中一级预防指南(2010年)将高同型半胱氨酸血症列为"证据不充分或者潜在可干预的首发卒中的危险因素"。

      和补充叶酸治疗研究、心血管疾病研究(WAFACS)及SERACH研究均显示，补充B族维生素与血管事件发生无明显相关性。心脏转归动脉粥样硬化预防评估试验(HOPE-2)研究提示：维生素治疗组与对照组卒中发作风险比0.75(95%CI ：0.59～0.97)，即维生素补充治疗可降低患者卒中风险，且亚组分析发现，年龄<70岁、没有接受叶酸食物强化、伴有高胆固醇血症、HHcy、没有接受抗血小板或降脂药物治疗的患者对维生素治疗的疗效更好。中国卒中一级预防研究(CSPPT)发现，接受叶酸联合依那普利治疗的高血压患者较单纯依那普利治疗组首次卒中风险降低0.7%(HR＝0.79，95%CI ：0.68～0.93)。最新的一项纳入9项随机对照试验研究的Meta分析显示，联合补充叶酸、维生素B12和B6可使卒中风险降低14%(RR＝0.86，95%CI ：0.78～0.95)。

      3．Hcy与缺血性卒中二级预防：

      2014年美国心脏协会和美国卒中协会卒中对缺血性卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)患者的二级预防指南提出：伴轻、中度HHcy的新发缺血性卒中/TIA成年患者，补充叶酸、维生素B6和维生素B12可安全降低Hcy水平，但尚未显示出可以预防卒中。

      维生素预防卒中试验(VISP)纳入3 680例非致残性脑梗死患者，随机分组后接受大剂量或小剂量B族维生素进行降Hcy治疗2年，研究发现大剂量治疗组较小剂量组Hcy下降幅度大2 μmol/L，但2个剂量组主要终点(脑梗死复发)和次要终点(心脏病事件或死亡)均无显著差异。维生素类预防卒中(VITATOPS)试验是一项长达12年的随机、双盲、安慰剂对照干预研究，对8 164例新发脑卒中或TIA患者随机给予B族维生素或安慰剂治疗，主要终点事件是心脑血管复合事件(缺血性卒中、心肌梗死及血管性死亡)。目前VITATOPS亚组分析报道，口服B族维生素能降低有症状性小卒中患者卒中、心肌梗死和血管源性死亡风险。另一VITATOPS亚组结果显示，抗血小板治疗可能掩盖了降Hcy水平对缺血性卒中二级预防的作用。HOPE-2试验分析发现，维生素B6、维生素B12及叶酸的联合治疗对既往缺血性卒中/TIA病史的患者卒中复发的影响没有差异。

      饮食和药物干预并非对所有HHcy患者有效，对遗传性因素(如酶的基因突变)所致的HHcy患者治疗效果欠佳。

      1．降Hcy与潜在风险：

      降Hcy水平获得的血管益处可能被叶酸和维生素等治疗的不良反应所抵消。(1)叶酸：有研究表明细胞内的5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)具有饱和性，以致服用叶酸存在一个阚值，超过此阈值的剩余叶酸只能增加循环中的5-MTHF，而细胞内的5-MTHF将不再增加。而叶酸可以促进细胞增生，有潜在致癌性可能。鉴于此，有作者建议通过增加Hcy肾脏清除率和增加细胞内5-MTHF来研究Hcy与血管疾病关系。(2)维生素：有报道指出长期大量服用维生素可诱发肿瘤，尤其是上消化道肿瘤(食管癌及胃癌)和肝癌的发生率明显升高。

      2．降Hcy与卒中亚型：

      Hcy在卒中亚型的作用也报道不一，或与大动脉粥样硬化型(LAA)更相关，或与小动脉闭塞型(SAO)更相关，或与各亚型均相关。补充叶酸、B族维生素等预防脑卒中的效果有限，可能与卒中亚型以及多种因素有关，同时监测叶酸、维生素B12及Hcy水平，更加针对性的补充治疗，可能会提高疗效。

      3．降Hcy与干预时机：

     现绝大多数随机干预试验中的基础Hcy水平均仅是轻微升高，降Hcy功效相对于其他危险因素微乎其微，有研究者建议应在基础水平Hcy中针对重度升高者进行干预试验。

      4．降Hcy新策略：

      近几年有专家提出：利用Hcy生物学效应的机体内源性拮抗剂治疗HHcy应值得关注，蛋氨酸的代谢产物牛磺酸、硫化氢可通过氧化应激和内质网应激拮抗HHcy诱导的血管损伤；抗氧化剂谷胱甘肽等抑制Hcy患者的动脉粥样硬化；另外，对于相关酶基因突变的基因治疗和表观遗传学的研究与应用期待突破性的进展。

      综上所述，HCY与缺血性卒中相关性尚需要更大规模且设计更合理的临床试验评估。目前，常规给予叶酸及B族维生素预防心脑血管疾病的发生并不得到推荐。但对年龄小于70岁、未接受叶酸食物强化、伴有高胆固醇血症和HHcy且未接受抗血小板治疗的人群值得进行大样本的临床试验。另外，动态调控DNMT表达和DNA甲基化状态是预防脑缺血细胞死亡的重要机制，这将为脑梗死的防治提供新的靶点，为个体化药物治疗提供依据，亦需要进一步研究。