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打破50年治疗僵局,食管癌免疫治疗带来全新生存
时间:2019-12-20 17:43    作者: 蓝海    浏览:

中国饮食文化历史悠久,美味种类丰富。而中国人喜吃烫食,趁热吃、趁热喝这种传统让食管癌盯上了很多有不良饮食习惯的人,还有腌制食品、高盐高油食品,都是食管癌的诱因。

 

中国拥有全球一半的食管癌患者,并且绝大多数(超过95%)都是鳞状细胞癌。食管癌分类还有腺癌、小细胞癌、粘液细胞癌及其他癌。

 

在治疗食管癌方面,长期以来除了化疗外,没有其他的治疗选择。然而,今年,免疫疗法显示出比现有疗法更好的疗效,开辟了食管癌治疗史的新篇章。

 

 

派姆单抗

 

 

今年7月,美国FDA批准了Keytruda(pembrolizumab,K药,派姆单抗,帕博利珠单抗)用于食管癌的治疗,具体适应症是PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。这让食管癌治疗50年来第一次看到了新药带来的曙光。

 

该获批是基于KEYNOTE-181试验,这是一项全球的大型临床研究,是全球第一个在食管癌治疗中头对头对比较免疫治疗与标准化疗的Ⅲ期随机对照研究,成功打破了近 50 年食管癌治疗的僵局,证明在食管癌治疗中,K药单药治疗比化疗更有效。

 

该临床研究纳入了628例患者(复发性局部晚期或转移性食管或食管胃交界癌的患者),其中包括123例中国患者。

 

派姆单抗和化疗的总生存期分别为8.4个月和5.6个月,延长了2.8个月的生存时间,疾病死亡风险减少45%;一年生存率分别为36.3% 和16.7%,增加了两倍多。

 

在之前近50年食管癌治疗的临床研究中,从未有过任何先例,显示出试验药物组生存率比标准治疗组提高到 2倍以上!所以,KEYNOTE-181研究这一高级别临床证据对于食管癌治疗具有里程碑式的意义。所以,派姆单抗很快获得FDA批准用于食管鳞癌的治疗。

 

 

卡瑞利珠单抗

(国产)

 

 

卡瑞利珠单抗治疗食管癌的临床试验是ESCORT研究,入组的患者都是中国晚期或转移性食管癌患者,共有457例,卡瑞利珠单抗和化疗的中位总生存期分别为8.3个月和6.2个月,延长了2.1个月的生存时间,疾病死亡风险降低29%;一年生存率分别为33.7% 和22.3%,提高11%。

 

 

纳武单抗

 

 

在Keytruda(派姆单抗)成为第一个正式获批用于治疗PD-L1(程序性死亡配体1)阳性的晚期食管鳞状细胞癌的免疫疗法后,Opdivo(nivolumab,O药,纳武单抗)最近在一项大规模的ATTRACTION-3试验中显示了治疗效果,并引起了业界的关注。

 

今年9月,韩国Severance Hospital肿瘤科的Cho Byoung chul教授在西班牙巴塞罗那举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)年会上介绍了ATTRACTION-3研究的结果,和Opdivo在晚期食管鳞状细胞癌治疗中的临床意义。我们以问答的形式来展现。

 

问(Q):与其他癌症相比,食管癌并不太为人熟知。这是为什么呢?

答(A):食道与胃相连,运送食物,而食管癌发生在食道。据最新统计,2016年韩国新报告病例约2500例。按发病频率计算,是2018年世界第七大常见癌症。它不像肺癌和胃癌那样频繁发生,但一旦发生,就致命了。

 

Q:到目前为止,医生是如何治疗食管癌的?

A:食管癌1期或2期可采用放射治疗或单纯手术治疗。在局部晚期,我们可以在术后结合高强度聚焦超声(HIFU)和抗癌药物,使用HIFU辐射联合疗法,或尝试术后化疗。对于不能或不愿意接受手术的病人,医生通常会同时进行化疗和放疗。

 

晚期食管癌是唯一一种在一线治疗中没有提高生存率的癌症。由于患者数量少,临床研究一直比较少,也没有基础资料。

 

因此,医生主要使用“首选方案”,但生存率提高有限。最常用的是5氟尿嘧啶和顺铂的联用。然而,还在使用60多年前开发的药物,意味着我们没有新药来代替。上述组合治疗的平均应答率约为20%,无进展生存期约为三个月。

 

我们可以使用多西他赛、紫杉醇和伊立替康进行二线治疗,但我们无法期望长期存活率。在晚期食管癌中,没有合适的药物,平均生存期只有5到6个月。

 

Q:ATTRACTION-3研究结果有哪些突破吗?

A:通过ATTRACTION-3研究显示,在PD-L1表达的晚期食管鳞状细胞癌中,使用Opdivo(纳武单抗)与化疗相比,生存率首次获得提高。

 

这项试验是对先前以氟尿嘧啶和铂为基础的化疗无效或不耐受的,在不能切除的晚期或复发性食管鳞癌患者中进行。ATTRACTION-3试验比较Opdivo(纳武单抗)与现有的化疗(多西他赛或紫杉醇)的效果。主要终点是总生存率,共有419名患者参与,其中亚洲401名。

 

这项研究的主要特点是,它是对亚洲患者最广泛的研究。如前所述,亚洲的食管癌与西方有很大不同。这项研究只针对在亚洲广泛发生的食管鳞状细胞癌患者。

 

在这种情况下,与化疗相比,Opdivo显著延长了PD-L1表达或不表达PD-L1的总生存期(Opdivo为10.9个月,化疗为8.4个月),延长了2.5个月的生存时间,并将死亡风险降低了23%。Opdivo和化疗的一年生存率分别为47% 和34%,提高13%。

 

 

小结

 

 

食管癌治疗中,对比标准化疗方案,免疫治疗带来的更大的生存获益。与派姆单抗和卡瑞丽珠单抗的不同在于,无论PD-L1表达如何,纳武单抗对比标准化疗都是能让食管癌患者生存期得到延长。而对于PD-L1阳性的食管癌患者,无论是对于KEYNOTE-181研究中PD-L1 CPS≥10的患者,还是ESCORT研究中PD-L1≥1%的患者,派姆单抗和卡瑞利珠单抗都能带来更明显的生存受益,分别降低了66%和42%的疾病死亡风险。

 

结语

食管在我们人体中是一个重要的器官,直接影响进食,影响营养的吸收,免疫力的强弱。加上食管癌侵袭性比较强,容易有梗阻、漏和出血的风险。所以在整个治疗过程当中,要贯彻全程管理的理念。

 

 

另外,建议患者在有条件的情况下去做HER2、EGFR、PD-L1 、微卫星(MSI)、HPV和EBV等检测,希望能够通过这些标志物来去尝试分子靶向药物,比如抗Her2的治疗,抗EGFR的治疗,PD1免疫治疗,也包括尝试其他的一些多靶点的药物,如抗血管生成剂等等。
 

随着医学的进步,将会有更多的技术对抗食道癌,比如质子放疗,细胞免疫治疗等,大家要坚定信心!



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